Митохондриальная терапия

Мутации в мтДНК приводят к нарушению работы митохондрий (митохондриальной дисфункции). Хотя большая часть генов, отвечающих за работу митохондрий находится в ядре, сам митохондриальный геном кодирует 13 структурных белков, 22 тРНК и 2 рРНК. Ядерная ДНК представлена в типичной клетке 2-мя копиями, а копий митохондриальной ДНК куда больше, - от 2-10 до 100 – 100 000 (зависит от типа клетки). Раньше считалось, что все митохондрии здорового человека имеют одинаковый генетический набор (гомоплазмия), но развитие технологий секвенирования показало, что ткани всегда имеют определенный уровень гетероплазмии. Гетероплазмия – это явление одновременного наличия в клетках митохондрий, несущих отличающийся генетический материал. Обычно это митохондрии wild-type (несут нормальную, неизмененную мтДНК) и митохондрии с теми или иными мутациями мтДНК. Когда количество митохондрий с нарушениями превышает некий пороговый уровень, нарушается нормальное функционирование данной клетки.

С возрастом происходит накопление количества дисфункциональных митохондрий. Повышается уровень гетероплазмии в различных клетках и тканях. Если же уровень гетероплазмии высок (значительная часть митохондрий несет ту или иную патологичную мутацию) уже при рождении, то это приводит к развитию митохондриального заболевания. Время манифестации болезни зависит от уровня относительного количества поврежденных митохондрий и их распределения в тканях организма. На сегодня методы лечения митохондриальных заболеваний, в основном, консервативные.

Наибольшие успехи в последние годы достигнуты в области IVF технологий, направленные на предотвращение передачи митохондрий с мутацией от матери ребенку (т.н. технология «ребенок от трех родителей» и ее модификации), подробнее об этом написано в другом разделе.

В данном разделе представлены инновационные методы, которые разрабатываются для устранения причин и/или последствий митохондриальной дисфункции, как при митохондриальных заболеваниях, так и при, потенциально, старении организма (рис)

.

Рис. Методы манипуляции с мтДНК: 1) таргетная деградация мтДНК для изменения соотношения гетероплазмии; 2) Доставка ~5 kbp ДНК в митохондрии при помощи адено-ассоциированной вирусной трансдукции (без интеграции в геном митохондрии); 3) импорт РНК и белков в митохондрии; 4) трансфер изолированных митохондрий.

К основным методикам митохондриальной терапии относятся:

1.       Генная терапия митохондрий

2.       Таргетный импорт РНК и белков в митохондрии

3.       Трансфер митохондрий

4.       Агенты доставки соединений (чаще всего – антиоксидантов) в митохондрии

5.       Влияние на динамику митохондрий и процессы митофагии