Тафаззин, кардиолипин и старение

«Сердце» митохондрий, объединяющее их с бактериальными предками – это кардиолипин (CL). Это не просто фосфолипид, - строительный материал, из которого состоит внутренняя мембрана митохондрий. Его уникальная структура необходима для выполнения всех их функций: он обеспечивает связь комплексов дыхательной цепи друг с другом, формирует «впячивания» мембраны, участвует в динамике митохондрий и в процессе их утилизации, - митофагии. Организм плохо воспринимает CL вне митохондрий, т.к. он очень похож на фрагмент бактерии. CL вне митохондрий является мощным DAMP, -фактором, стимулирующим стерильное воспаление. Поэтому синтез кардиолипина происходит непосредственно в митохондриях. В состав CL входят 4 «хвоста» жирных кислот. В митохондриях разных клеток состав CL неодинаков. В МХ мышц и сердца основным его компонентом является линолевая кислота (С18:2), а в МХ мозга CL содержит полиненасыщенные жирные кислоты, арахидоновую (С20:4) и докозагексаеновую кислоту (С22:6)


Рис. 1. Биологические функции кардиолипина. А. Организация крист и окислительное фосфорилирование. B. Импорт белков. C, D. Митохондриальная динамика E. Клеточный сигналинг, в том числе митофагия, активация инфламмасомы, апоптоз, иммуносупрессия. (картинка из Ref
Тафаззин, кардиолипин и старение

Старение и кардиолипин

Как видно из формул, в состав CL входят ненасыщенные жирные кислоты, за счет чего он склонен к окислению. Это плохо, так как полупериод жизни CL гораздо больше, чем у других фосфолипидов и он реже обновляется. Старение сопровождается истощением CL и окслительным стрессом (ref). Но самое интересное не то, что CL становится меньше, он ставновится другим. При старении происходит ремоделирование CL, линолевой кислоты становится меньше, а полиненасыщенных – больше. От этого сердце не становится мозгом, а вот дисфункция митохондрий там наступает быстрее. Нарушается поток электронов по дыхательной цепи, утечка их становится больше, радикалов образуется больше, а энергии – меньше (кардиолипин еще удерживает протонный градиент мембраны). Но, что, пожалуй, еще неприятнее, ремоделирование кардиолипина нарушает процесс митофагии – утилизации поврежденных митохондрий.

При этом, скорее всего именно нарушение ремоделирования, а не синтеза причина снижения CL при старении. При нарушении ремоделирования нарушается его взаимодействие с белками и он просто не удерживается во внутренней мембране митохондрий (ref).

Про кардиолипин, на самом деле, говорят часто и много. А вот кто эти малоизвестные «герои», которые отвечают за его ремоделирование? Знакомьтесь, тафаззин и ALCAT1.


Тафаззин

Кардиолипин синтезируется в своей незрелой форме и носит название монолизокардилипин (MLCL). В созревании кардиолипина участвуют 3 фермента, главным из которых является тафаззин. Тафаззин – трансацилаза он «встраивает» линолевую кислоту (а ведь именно ее становится меньше при старении) в незрелый кардиолипин, перенося ее от других фосфолипидов, чаще всего – от фосфатидилхолина. Дефицит тафаззина ↓ концентрцию зрелого CL, ↑ долю незрелого кардиолипина, что приводит к деградации комплексов внутренних мембран и дисфункции митохондрий. Но не все митохондрии чувствительны к дефициту CL, только те, которые имеют развитые кристы и полагаются на OXPHOS, т.е. в основном МХ мышц и сердца.



Рис. 2 Ремоделирование кардиолипина. Тафаззин необходим для ремоделирования кардиолипина. При его недостатке наблюдается повышение количества незрелого кардиолипина – монолизокардиолипина, что характерно для синдома Барта.

Тафаззин кодируется геном TAZ. Мутации в этом гене приводят к синдрому Барта (характеризуется кардиомиопатией, сердечной миопатией). При этом снижается внедрение линолевой кислоты в незрелый кардиолипин, за счет чего снижается доля зрелого CL.

Что также интересно, ремоделирование кардиолипина тафаззином необходимо для инициации митофагии. Мутации тафаззина (например, при синдроме Барта) нарушают митофагию, но не другие аутофагические процессы (ref). Кроме наследственного синдрома Барта, нарушение ремоделирования кардиолипина наблюдается при диабете (ref).

fgene-06-00359-g005.jpg

Рис. 3. Синдром Барта (вызван мутациями гена TAZ, кодирующего тафаззин) характеризуется низким количеством зрелого кардиолипина (CL), повышенным количеством незрелого кардиолипина (MLCL), что приводит к МХ дисфункции, повышению продукции ROS, нарушением формирования крист в митохондриях, нарушению гомеостаза железа и др (ref).

При этом in vitro тафаззин совершенно неспецифичен, он может переносить ацильные хвосты от любых и к любым фосфолипидам. Но вот in vivo он работает только в небислойных липидных мицеллах, что можно найти только в специфических доменах митохондриальных мембран, где «водится» CL (ref, ref). Это имеет еще одно важное последствие. Тафаззин стабилизирует курватуры мембран митохондрий, перераспределяя кардиолипин с различными ацильными хвостами (ref)


Рис. 4. Тафаззин способствует стабилизации курватур мембран митохондрий, влияя на перераспредедение фосфолипидов с различными жирнокислотными хвостами (насыщенными и ненасыщенными).

Нок-даун тафаззина у мышек прводил к снижению количества кардиолипина в мозге, нарушал работу комлпекса 1 дыхательной цепи и приводил к когнитивным нарушениям (ref). Также есть данные, что дефицит тафаззина может переключать метаболизм энергии с оксислительного фосфорилирования на гликолиз.

Untitled (9).jpeg

ALCAT – плохой герой?

Оказывается,не всякое ремоделирование кардиолипина удачно в долгосрочной перспективе.

ALCAT - это ацил-СоА зависимая ацилтрансфераза, находится на мембранах, связывающих митохондрии с ЭПС. Ремоделирование с участием ALCAT1 может превращать насыщенный CL в более ненасыщенный CL. В отличие от тафаззина, ALCAT предпочитает ремоделировать кардиолипин докозагексаеновой кислотой (DHA) и арахидоновой кислотой (AA), что сильно повышает его чувствительность к окислению. Экспрессия ALCAT1 увеличивается в ответ на окислительный стресс и, более того, избыточная экспрессия ALCAT1 вызывает окислительный стресс, фрагментацию митохондрий и нестабильность митохондриальной ДНК (ref).

Повышенная экспрессия ALCAT связана с болезнью Паркинсона (PD). Фармакологическое ингибирование ALCAT1 значительно улучшило митофагию, т.е. удаление поврежденных митохондрий. Наконец, экспрессия ALCAT1 была усилена MPTP (открытие той самой поры митохондрий) и α-синуклеинопатией, ключевым признаком PD, в то время как дефицит ALCAT1 предотвращал олигомеризацию α-синуклеина, указывая на ключевую роль ALCAT1 в этиологии мышиных моделей PD. Вместе эти данные идентифицируют ALCAT1 как новое лекарственное средство-мишень для лечения PD (ref).

Тафаззин и продолжительность жизни

Многие мечтают о волшебных качествах. Быть храбрым как лев, долгоживущим, как кит, стрессоустойчивым, как тихоходка. А митохондрии… Митохондрии, пожалуй, хороши у птиц. Есть ли какая-то разница среди млекопитающих в изоформах тафаззина и важна ли она?

Некоторые авторы утверждают, что структурные и функциональные свойства тафаззина могут быть фактором дыхательной функции митохондрий и максимальной продолжительности жизни вида (ref). Модификации тафаззина (его С-terminal region) коррелировали в отрядах млекопитающих с митохондриальным метаболизмом, весом и максимальной продолжительностью жизни.

Между тем, при старении экспрессия тафаззина не очень изучена. А вот в онкологии есть довольно много работ. При чем в статьях про онкологию совсем не говорят о митохондриях, а тафаззин называют онкопротеином.

Тафаззин и онкология

В онкоклетках наблюдается повышенная экспрессия тафаззина (показано для клеток карциномы щитовидной железы (18), рака кишечника (16)), которая, похоже, ингибирует апоптоз. Интересно, что нарушенное ремоделирование кардиолпина из-за его генетического дефекта тафаззина при синдроме Баре также, похоже, ингибирует апоптоз (ref). Предполагали, что его роль связана как раз с переключением гликолиз/дыхательная цепь, но, по идее, повышение экспрессии тафаззина наоборот способствует активной работе дыхательной цепи. Веротяно, дело вот в чем. Все фосфолипиды в клетке взаимосвязаны и образуют нечто вроде сети. Поэтому если уровень кардиолипина падает, то уровень фосфатидилсерина растет, что снижает стволовость клеток и запускает их дифференцировку. Другие способы повышения фосфотидил серина (inhibition of phosphatidylserine decarboxylase (PISD) ) оказывали сходное влияние (ref). Предполагают, что тафаззин влияет на сигнальный путь Hippo, который контролирует клеточную пролиферацию и апоптоз. Он изучается как потенциальный таргет онкотерапии.

Тафаззин, стволовость и внеклеточный матрикс

Тафазин важный фактор поддержания стволовости мезенхимальных клеток (ref). Ему отводят роль некого посредника, оценивающего жесткость матрикса и принимающем решение о поддержании стволовости. Жесткость матрикса вылияет на экспрессию тафазина, о чем говорит совсем свежая статья (ref). Но там рассматривают его другую роль, - в качестве механотрансдуктора. Некоторые считают, что это экспрессия тафаззина влияет на жесткость матрикса и его протеогликаны, приводя к дифференцировке клеток (ref).


Литература

https://www.researchgate.net/publication/334376518_Mitochondrial_Dysfunction_and_Barth_Syndrome

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30838774

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4449329/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4502692/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2015.00359/full

https://www.nature.com/articles/nchembio.1068

https://www.researchgate.net/publication/230783290_The_physical_state_of_lipid_substrates_provides_transacylation_specificity_for_tafazzin

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443918302710

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4449329/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30838774

https://www.hindawi.com/journals/omcl/2019/2901057/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443913000793?via%3Dihub

https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/23723556.2019.1620051

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6141435/

https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/nyas.14259

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6141435/




Поддержка проекта

Если вы верите в силу митохондрий, поддержите проект MitoSpace финансово
или другими возможными способами

Поддержать проект