Геном МХ

Митохондрии – это органеллы клетки, у которых есть свой собственный геном. Он имеет определённую структурную организацию, которая может отличаться у разных групп организмов. Так различают кольцевую структуру митохондриального генома, кольцевую структуру с одновременным присутствием плазмидоподобных молекул, популяцию гетерогенных кольцевых молекул, популяцию гомогенных линейных молекул, популяцию гетерогенных линейных молекул. В частности, у человека геном митохондрий представлен кольцевой молекулой ДНК. Её размер составляет 16 568 п.н., в которой расположены 37 генов. В их число входят 13 структурных генов (кодируют субъединицы комплекса окислительного фосфорилирования), а также гены 22 тРНК и двух рРНК. 

Следует отметить, что значительная часть митохондриальных генов находится в ядре клетки. Без них митохондрии не могут существовать. Предполагается, что они были постепенно перемещены в ядро, для лучшей защиты от активных форм кислорода (АФК). Некоторые субъединицы компонентов ферментов дыхательной цепи состоят из полипептидов, которые частично кодируются ядерными генами, а частично митохондриальными генами. Также ядерные гены влияют на экспрессию митохондриальных генов.

Лабораторные исследования генома митохондрий человека актуальны для клинической генетики и для целей продления активного долголетия, так как большая часть наследственных патологий и процессов старения организма связана именно с нарушением работы митохондрий. Эти заболевания выделены в группу «митохондриальные патологии». Они могут быть обусловлены как нарушениями в генах самих митохондрий, так и нарушениями в митохондриальных генах, расположенных в ядре клетки. Диагностический набор для исследования генетики митохондрий не унифицированы и могут отличаться у различных коммерческих лабораторий. Для примера можно рассмотреть представленную лабораторную панель фирмы «Centogene»:

Анализ генов самих митохондрий хоть и предлагается для коммерческого использования всем желающим, но он может быть затруднён из-за эффекта гетероплазмии. Этот эффект может присутствовать во всех клетках организма и он выражается в разном генетическом составе митохондрий внутри одной клетки. Исходя из этого, заболевание может проявляться или не проявляться в зависимости от степени гетероплазмии внутри клетки. Так, например, различают два разных синдрома, которые генетически отличаются только степенью гетероплазмии митохондрий. Это генетическое нарушение обусловлено мутацией мтДНК T8993G. Так при гетероплазмии митохондрий 70-90 % (именно этот процент митохондрий будет иметь указанную мутацию) будет развиваться синдром NARP (пигментная дегенерация сетчатки), а при гетероплазмии 90-95 % по данной мутации будет развиваться синдром MILS (болезнь Ли). Собственно только по этому митохондриальному заболеванию, обусловленному генетическим нарушением внутри самой митохондрии, можно провести пренатальную диагностику. Остальные синдромы, связанные с изменениями в мтДНК не диагностируются однозначно, так как можно получить для исследования фракцию здоровых митохондрий, а в клетке будет оставаться фракция митохондрий с нарушенной ДНК, которая как раз будет отвечать за заболевание. Поэтому был принят протокол, актуальный только для одного вида нарушения мтДНК (T8993G) [1].

С митохондриальными генами, которые расположены внутри ядра всё однозначнее. Их можно проанализировать с высокой точностью и установить тот или иной наследственный синдром.

Эффект гетероплазмии интересен с точки зрения разработок эффективных терапий продления активного долголетия. Это связано с тем, что с возрастом у человека накапливается ряд нарушений в геноме самих митохондрий. Эти нарушения накапливаются не равномерно среди митохондрий в одной и той же клетке. И только при пороговом уровне гетероплазмии митохондрий наступает ярко выраженный эффект старения, дряхлости и нарушения энергетических и других важных функций митохондрий в клетке. Для разных организмов, найдена своя основная мутация в митохондриальных генах, которая наиболее характерно накапливается именно при старении. Для человека выявлено нарушения митохондриального генома в виде делеции (выпадение куска генетической информации) 4,977 п.н. Интересные данные были получены в исследовании тканеспецифичного накопления этой делеции у лиц разного возраста. Так, уже  на втором и третьем десятке жизни у людей, эта делеция обнаруживается в мышцах и печени, в то время как в семенниках эта делеция не обнаруживается до 60 лет [3].

Список использованных источников:

1. 74th ENMC International Workshop: Mitochondrial Diseases 19-20 November 1999, Naarden, The Netherlands. Workshop report. Neuromuscular Disorders 10 (2000) 460-462.

2. Robert W. Taylor and Doug M. Turnbull. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet. 2005 May ; 6(5): 389–402. doi:10.1038/nrg1606.

3. Hsin-Chen Lee, Cheng-Yoong, Hueih-Shing Hsu, Yau-Huei Wei. Differential accumulations of 4,977 bp deletion in mitochondrial DNA of various tissues in human aging. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease. Volume 1226, Issue 1, 12 April 1994, Pages 37-43.

4. Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Мол. биол. 2010. Т. 44. № 5. С. 665 – 681.