/ Митохондрии, Т-клетки, старение

Митохондрии, Т-клетки, старение

Т-клетки у нас – ключевые игроки иммунных процессов. Образуются они из гематопоэтических стволовых клеток (HSC) в тимусе. При чем там они образуют как наивные Т-клетки, которые могут «выбрать работу» Т-киллеров (отвечают за лизис инфецированных клеток), Т-хелперов (действуют через цитокины) или стать клетками памяти. Т-киллеры и Т-хелперы совместно представляют собой Т-эффекторные клетки, т.е. те клетки которые «работают» против вторжения патогенов. Также в тимусе образуются очень важные Т-регуляторные клетки (T reg), они модулируют силу и продолжительность иммунного ответа, нейтрализуя Т-эффекторы, после выполнения их «кровавой работы» и оставляя Т-клетки памяти.

Untitled (22).jpeg

Митохондрии – хронологические часы Т-клеточного иммунитета

Так какую же роль играют там митохондрии? Митохондрии – настоящие хронологические часы Т-клеточного иммунного ответа. Они участвуют абсолютно во всех стадиях иммунного ответа, они необходимы активации, пролиферации и дифференцировки Т-клеток. 


Митохондрии, Т-клетки, старение

1 стадия – миграция и образование синапса

Т-клетки находятся обычно в «спящем» состоянии. Для того, чтобы они «включились в работу» они должны получить «ориентировку на преступника» - на тот или иной вторгшийся патоген. Ориентировку Т-клеткам передают АРС (антиген-презентирующие клетки), например, дендритные клетки. Они привлекают Т-клетки путем хемоаттракции. Причем Т-клеткам, чтобы добраться до своей ориентировки, нужно поляризоваться. При этом на одном полюсе Т-клетки скапливаются актиновые филаменты, а на другом – митохондрии, которые до этого активно делятся (фрагментируются). Блокирование деления сети митохондрий нарушает поляризацию Т-клеток и образование иммунного синапса. Кстати, многие вирусы, в том числе SARS-CoV, ВИЧ и др. разрушают белок, отвечающий за деление митохондрий. Нарушается процесс деления митохондрий и при других состояниях, например, он нарушен в сенесцентных клетках.

Untitled (23).jpg

2 стадия – активация и пролиферация

После образования иммунного синапса и получения «ориентировки» на преступника Т-клетка должна «проснуться». Для этого ей нужен вовсе не поцелуй прекрасного принца, а те самые ROS или активные формы кислорода, которые подчас совершенно напрасно мы пытаемся «заглушить» антиоксидантами. После активации избыток ROS помогает «нейтрализовать» система глутатиона. 

Untitled (24).jpeg

Пока Т-клетка находится в спящем состоянии, она полгается на окислительное фосфорилирование, но в стадии пролиферации, как и многие активно делящиеся клетки (онкоклетки, стволовые клетки), происходит переключение метаболизма на аэробный гликолиз. Эта фаза сопровождается существенным повышением содержания мтДНК и митохондрий. Зачем они нужны, если способ получения энергии гликолитический? Оказывается, митохондрии тут нужны для производства «строительных блоков» (пуринов и пиримидинов). Они образуются из аспартата, а тот при участии митохондрий - из оксалоацетата. Для того, чтобы это химическое «превращение» произошло необходим небезызвестный NAD+. Дефицит его снижает пролиферацию Т-клеток.

Кстати у пожилых людей в Т-клетках нарушено иммено увеличение количества копий мтДНК при активации Т-клеток. То есть в стадии покоя количество мтДНК у молодых и пожилых практически неотличимо, а вот пик количества копий мтДНК после стимуляции у молодых практически в 2 раза выше, чем у пожилых. То есть нарушается способность регуляции митохондриального биогенеза в ответ на антиген-специфичную активацию. При этом пик количества копий мтДНК у здоровых долгожителей был существенно выше, чем у старых людей (возраст 73±6).


Старение иммунной системы снижается снижением нарастания количества копий мтДНК, чего не происходит у здоровых долгожителей.

3 стадия – дифференцировка и иммунная память

В активации иммунной реакции и воспаления важно не только запустить эту самую реакцию, но и вовремя ее притормозить. Этим, собственно, и занимаются Т-регуляторные клетки. Т-регуляторные клетки полагаются на окислительное фосфорилирование, а Т-эффекторы, активность которых они призваны «унять» - на гликолиз. Таким образом, баланс OXPHOS/гликолиз определяют провоспалительный фенотип клеток. 


Как можно снизить воспаление? Большое количество L-arginine противостоит эффекту Варбурга и способствует переключению митохондрий на OXPHOS, при этом снижается секреция интерферона-гамма.  А вот условия, способствующие аэробному гликолизу приводят к возникновению более провоспалительного фенотипа кллеток Th1 and Th17, повышая создание интерферона гамма. Т регуляторные клетки также активно исопльзуют окисление жирных кислот, поэтому увеличение их поступления (тот же L-аргинин) также потенциально могут снизить воспаление [X]. 


Иммунная память. При образовании клеток памяти происходит ремоделирование структуры митохондрий,  они сливаются в одну. Т клетки истощаются при хронических инфекциях,которые в том числе нарушают работу митохондрий.

Митохондриальная дисфункция Т-клеток и старение

Самое интересное то, что при дисфункции митохондрий в Т-клетках они могут дифференцироваться только в Th1, которые как раз таки и увлекаются синтезом провоспалительного интерферона-гамма. Это существенным образом сдвигает баланс в провоспалительную сторону [X].

В недавно опубликованной работе [X] как раз-таки и вызвали дисфункцию митохондрий в Т-клетках у мышек путем генной модификации (дефицит фактора TFAM). При этом другие типы клеток совершенно не трогали. Так вот у «дефицитных» мышек наблюдалось преждевременное старение со всеми вытекающими из него старческими фенотипами: нарушения середчно-сосудистой системы, истончение подкожной жировой клетчатки, кифоз и остеопороз, нарушения со стороны сердца, мышц и жировой ткани и , конечно, снижение продолжительности жизни. Измерение биохимических маркеров показало, что у мышек наблюдался типичный цитокиновый шторм 1 типа. 


«Поправить» ситуацию ученые пытались при помощи двух противовоспалительных интервенций: ингибитора TNFa (этанерцепт) и прекурсоров NAD+.

Этанерцепт  (состоит из двух естественных растворимых рецепторов TNF человека), он предотвращал системную сенесцентность, воздействовал на ССС, улучшал когнитивные функции и показатели силы мышц.

Прекурсор NAD+ (никотинамидрибозид)  восстанавливал потерю мышечной ткани и анемию, улучшал показатели ССС, снижал воспаление, повышал физическую активность.

Таким образом, стерильное воспаление –важнейший участник процесса старения, а митохондрии – маленькие дирижеры про- противовоспалительной активности. 

Литература: 

1. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567724917301927#f0010

2. https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/20/science.aax0860?fbclid=IwAR2IeSKAGfzeE7tifYaxA4dEiIeMhHvdqlmQkXg4_Z4NwpW0sJ6qJG7Wrj4







Поддержка проекта

Если вы верите в силу митохондрий, поддержите проект MitoSpace финансово
или другими возможными способами

Поддержать проект