Ось микробиом-митохондрии

Влияние митохондрий на микробиом

Взаимодействие разнообразной микробиоты с митохондриями можно охарактеризовать понятием ось микробиом-митохондрии.

Влияние митохондрий на микробиом происхоит за счет:
1) функция кишечного барьера
2) иммунный ответ мукозы, активация инфаламмосом
3) окислительно-восстановительный баланс

То, что геном хозяина в значительной степени влияет на индивидуальный состав микробиома известно достаточно давно. Однако, геном митохондрий также оказывает влияние на состав микробиоты. Так, полиморфизм митохондриальных генов (ND5, CYTB и D-петли) ассоциированы с определенным составом микробиома кишечника. Европейская митохондриальная гаплогруппа HV ассоциирована с более высоким VOmax в ответ на упражнения и именно к ней относится большинство олимпийских атлетов

Влияние микробиома на митохондрии

Микробиом, в свою очередь, может влиять на митохондрии за счет своих метаболитов. Микробиом влияет на работу и биогенез (репликация митохондрий в клетке, приводящая к росту производства АТФ) митохондрий.

3 ключевых метаболита, выделяемых представителями микробиома:
1) короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), в т.ч. бутират
2) уролитины (в т.ч. уролитин А)
3) лактат

Уролитин А образуется бифидо- и лактобактериями из эллагитанинов (фрукты, ягоды, орехи). КЦЖК синтезируются бактериями рода Clostridium и Butyrivibrio. Эти бактерии тесно взаимодействуют между собой через метаболизм молочной кислоты. Молочная кислота, создаваемая лакто- и бифидобактериями (и, вероятно, митохондриями) поддерживает синтез бутирата клостридиями.
Не удивительно, что бактерии, обеспечивающие синтез этих веществ, также способствуют повышению метаболической устойчивости.


Микроорганизмы в нашем кишечнике расщепляют клетчатку и резистентный крахмал, с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), - бутирата, пропионата и ацетата. Бутират регулирует экспрессию PGC1α – главного регулятора митохондриальной функции и биогенеза в мышцах. Анаэробные микроорганизмы также деградируют жирные кислоты, образуя вторичные желчные кислоты, влияющие на биогенез МХ, энергетический метаболизм митохондрий, воспаление и барьерную функцию кишечника. Они действуют, модулируя ряд транскрипционных факторов, относящихся к метаболизму жиров и углеводов, а также непосредственно воздействуя на экспрессию SIRT1 и Fiaf. Помимо этого, микроорганизмы участвуют в генерации ROS и регуляции воспалительного ответа, что также влияет на митохондрии.


Наличие патогенных и условно-патогенных микроорганизмов (Salmonella, E.coli) могут оказывать отрицательное влияние на энергетический метаболизм митохондрий хозяина, разрушая серосодержащие аминокислоты с образованием H2S. H2S является медиатором многих физиологических процессов, однако, его высокие концентрации могут приводить к ингибированию дыхательной цепи митохондрий (влияние на цитохром с оксидазу).

Микробиом, митохондрии и физическая активность

Метаболическое и митохондриальное здоровье являются синонимами. Мышцы имеют набольшую массу ткани в нашем организме  и являются местом «дислокации» большого количества митохондрий и одной из наиболее метаболически активных тканей. Здоровье мышц связано с активностью микробиома и наоборот. Физическая форма «хозяина» коррелирует с уровнем бутирата в кале, с другой стороны бутират и уролитин А увеличивает окислительную емкость мышц и работу митохондрий. Физическая активность стимулирует биогенез митохондрий и увеличивает разнообразие микробиома. а пробиотки, в свою очередь, увеличивают окислительную емкость мышц. 

Старение связано как с потерей мышечной массы (саркопения), так и с дисбиозами.

Микробиом, митохондрии и нейродегенеративные заболевания

Нейродегенеративные заболевания также связывают с воздействием кишечной микробиоты. И, вероятно, митохондрии играют в этом взаимодействии не последнюю роль. Так, именно ЖКТ был предложен как ранняя мишень болезни Паркинсона (БП), отчасти, потому что на самых ранних стадиях болезни в энтеральной нервной системе обнаруживаются тельца Леви (наличие телец Леви - один из признаков БП, они обнауживаются при микроскопии нейронов, поврежденных БП). И правда, удаление аппендикса (где зачастую может происходить развитие патогенной микробиоты и хроническое воспаление) снижает риск БП.

С другой стороны, нейродегенерация при БП сопровождается митохондриальной дисфункцией и нейровоспалением. Дисфункция митохондрий сопровождается аггрегацией телец, подобных тельцам Леви, нарушением межклеточного транспорта веществ, нарушением организации микротрубочек. Митохондрии, помимо всего, являются одними из главных источников (DAMP – damage associated molecular pattern), вызывающих активацию иммунного ответа и воспаление. Главными триггерами считается свободная ДНК митохондрий (когда она попадает в цитоплазму клетки), так как она похожа на бактериальную, и кардиолипин – материал внутренней мембраны митохондрий. Вместе они активируют Nlrp3 инфламмосому и вызывают развитие воспаления.

Есть гипотеза, что каскад развития БП происходит следующим образом (рис.):
1) Бактерии кишечника (вернее их метаболиты) по оси кишечник-мозг (главный тут – блуждающий нерв) воздействуют не митохондрии нейронов, приводя к нарушению их работы. 
2) Нарушается динамика митохондрий (в основном, процесс слияния, а сеть митохондрий становится аномально фраментированной) и их нормальная работа, кардиолипин внутренней мембраны (который есть только у бактерий и МХ) «попадает» на поверхность, выделяется МХ ДНК, что вызывает хроническое нейровоспаление.

нейро и митохондрии.jpg
Рис. 2. Схематическая диаграмма, указывающая на то, что нейрональные митохондрии являются первичным таргетом метаболитов кишечных бактерий.
[Источник: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.00471/full]

Таким образом, терапевтическое воздействие на ось микробиом-митохондрии является перспективным методом коррекции метаболических нарушений старения. 


Литература:

Cardoso, Sandra M., and Nuno Empadinhas. "The Microbiome-Mitochondria Dance in Prodromal Parkinson’s Disease." Frontiers in physiology 9 (2018).
Clark, Allison, and Núria Mach. "The crosstalk between the gut microbiota and mitochondria during exercise." Frontiers in physiology 8 (2017): 319.
Franco-Obregón, Alfredo, and Jack A. Gilbert. "The microbiome-mitochondrion connection: common ancestries, common mechanisms, common goals." MSystems 2.3 (2017): e00018-17.
Frye, R. E., et al. "Modulation of mitochondrial function by the microbiome metabolite propionic acid in autism and control cell lines." Translational psychiatry 6.10 (2016): e927.


Поддержка проекта

Если вы верите в силу митохондрий, поддержите проект MitoSpace финансово
или другими возможными способами

Поддержать проект