Mitospace

Мышечная ткань – одна из «лидеров» по содержанию митохондрий. Митохондрии нужны для выполнения мышечной тканью своей главной функции, - сократительной. При этом митохондрии важны для сократительной активности мышц не только за счет того, что производят энергию АТФ, но и за счет регуляции гомеостаза кальция.

Сократительная активность мышц напрямую зависит от поставки АТФ к трем АТФазам:

1) миозиновой;

2)Na+/K+;

3)саркоплазматического ретикулума Ca2+

Митохондрии в волокнах скелетных мышц обычно образуют разветвленные сети (рис. 1, 1а), что обеспечивает быструю электрическую взаимосвязь с примыкающими органеллами.

В скелетных мышцах и в сердце есть 2 различных пула митохондрий:

1) Suprasarcolemmal (SS) митохондрии, которые находятся вблизи сарколеммы, их главная функция – обеспечение энергетических потребностей ядра и сарколеммы

2) Интермиофибриллярные (IMF) митохондрии, которые находятся между миофибриллами, у них более высокая биохимическая активность и концентрация АТФ, обеспечивают энергией сокращение миофибрилл.

Рис. 1 Морфология митохондрий и плотность крист от стадии недифференцированных миобластов (а) до мышечных трубочек (b) (RM, Giemsa staining и TEM) (ref)

Рис. 1а Митохондриальная сеть, конфокальная микроскопия миобластов (А,В) и поздних микротрубочек (C,D,E) при окрашивании MitoTracker

При физической активности сначала используется внутримышечная АТФ (первые несколько секунд высокоинтенсивной нагрузки), затем необходим синтез АТФ.

Скелетные мышцы имеют несколько путей синтеза АТФ, что позволяет поддерживать высокую скорость оборота АТФ даже при напряженных нагрузках. Они включают в себя анаэробное фосфорилирование и аэробный метаболизм, который зависит от поставки кислорода к мышцам сердечно-сосудистой системой (ref).

В зависимости от метаболических свойств волокна скелетных мышц подразделяются на гликолитические волокна (быстрые, тип IIб) и оксидативные (быстрые – тип IIa, и медленные – тип I), - те, которые в большей степени полагаются на окислительное фосфорилирование (OXPHOS). Они имеют различную морфологию митохондрий, оксидативные волокна характеризуются более разветвленными митохондриальными сетями, при этом переключение на окислительный тип сопровождается ремоделированием митохондриальной сети (ref), рис. 2

Рис. 2. Ремоделирование митохондрий в зависимости от типа мышечного волокна.

Дисфункция митохондрий мышц и возраст-зависимые заболевания

1. Инсулинорезистентность

Скелетные мышцы отвечают за «удаление» около 80% глюкозы после еды. На клеточном уровне в развитии инсулин-резистентности ключевую роль играет работа митохондрий и ЭПС (эндоплазматической сети). При этом митохондрии важны для развития инсулинорезистентности как сами по себе, так и за счет своей тесной связи с ЭПС. Развитие инсулин-резистентности связано с нарушением транспорта субстратов внутрь митохондрии, с нарушением скорости окисления из-за «слабой» работы митохондрий, что затем приводит к нарушению инсулинового сигнала (ref).

2. Саркопения

Саркопения – это возраст-зависимая утрата мышечной массы и силы мышц. При этом утрата размера мышц не является первопричиной саркопении (ref). Митохондриям отводят ключевую роль в патогенезе саркопении (ref). Нарушается контроль качества митохондрий, нарушаются процессы динамики митохондрий, что приводит к снижению биоэнергетической эффективности, увеличению окислительного стресса. Формируются hyperfused (избыточно слившиеся) митохондрии, изменяются контакты с ЭПС, несмотря на адаптивные изменения нарушается гомеостаз Са2+ (уровень в покое существенно падает), снижается сократительная сила мышц (ref), снижается эффективность митофагии (частично из-за накопление липофусцина) и запускается апоптоз (рис.3).

Рис. 3. Митохондриальная дисфункция при саркопении.

Методики поддержания митохондрий мышц:

1. Физическая активность (ref). Ничто пока не может заменить физическую активность в профилактике саркопении. Положительный эффект показан и для аэробных упражнений, и для упражнений на сопротивление. Физическая активность стимулирует биогенез митохондрий по различным сигнальным путям, при этом увеличивается как количество митохондрий (показано для аэробных упражнений), так и эффективность их работы (увеличивается плотность крист, производство АТФ на одну молекулу поглощенного О2), что характерно для недлительных высокоинтенсивных упражнений (ref).

2. Использование антиоксидантов (ref, ref). Необходимо понимать, что адаптации со стороны митохондрий при физической активности вызваны именно их стрессовым влияниям, важным медиатором которого являются АФК (ROS). Поэтому использование антиоксидантов может быть оправдано только при уже развивающейся митохондриальной дисфункции, что касается спортсменов, то антиоксиданты тормозят адаптации скелетных мышц при физической нагрузке. При саркопении использование антиоксидантов исследуется активно, результаты противоречивы, вероятно, использование имеет положительный эффект лишь при комплексной терапии (ref).

3. Миметики физической активности. Исследуются активно, но пока результаты есть только при комплексной терапии. Наиболее многообещающие: полифенолы (ресвератрол и кверцетин), пищевые нитраты (NO₃^-) (ref)

4. Методики голода (CR, TRF) Дефицит АТФ стимулирует сигнальные пути, отвечающие за биогенез митохондрий. Показано, что CR ассоциировано с активированием процессов аутофагии (ref, ref). При этом ограничение количества калорий связано скорее с оптимизацией работы митохондрий, а не с образованием новых митохондрий (ref)

5. Метаболиты кишечной микрофлоры Ряд метаболитов кишечных бактерий усиливает митохондриальный биогенез (в том числе бутират), способствует «удалению» дисфункциональных митохондрий (уролитин). Уролитин А как компонент, стимулирующий митофагию, успешно прошел первое клиническое испытание на людях (ref)

Ссылки на литературу:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21629710

2. https://www.hindawi.com/journals/omcl/2019/7058350/

3. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413115004842

4. https://www.researchgate.net/publication/233423543_Mitochondrial_pathways_in_sarcopenia_of_aging_and_disuse_muscle_atrophy

5. https://www.researchgate.net/publication/330285896_Mitochondria_as_a_Target_for_Mitigating_Sarcopenia?fbclid=IwAR01yyLh6Jo6-dvaU5fXLg4AB-vYhbY5FCc9HmM5VJ9nwWpPxCOx902HUDg

6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29742122

7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3571692/

8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5811241/

9. https://www.hindawi.com/journals/jar/2012/316943/abs/

10. https://www.hindawi.com/journals/omcl/2017/7083049/abs/

11. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128104224000269