/ Митохондрии и феномен сенесцентности

Митохондрии и феномен сенесцентности

Сенесцентные клетки, - это такие себе клетки «злые пенсионеры». Они и умирать пока не спешат, и уже не могут делиться (в них действует арест клеточного цикла). Они есть и в молодом организме, но со старением снижается работа иммунной системы и они не устраняются достаточно эффективно. В принципе, все было бы не так плохо, но эти клетки не хотят признать, что их «списали» с конвеера нормальной жизни, они довольно метаболически активны и выделяют целый коктейль специфических веществ (SASP - senescence associated phenotype), содержащий провоспалительные цитокины и хемокины, которые деградируют внеклеточный матрикс, создают хроническое воспаление, создают туморогенное окружение (повышается риск развития онкологии), призывают окружающие клетки принять «сторону зла» и стать «злыми пенсионерами» раньше времени. Сенесцентность участвует во всяких возраст-зависимых процессах: нейродегенерации, остеоартрите, остеопорозе, атеросклерозе, жировой болезни печени, диабете и др.

Митохондрии и феномен сенесцентности

В сенесцентных клетках растет экспрессия соответствующих генов: р16, р21, р53, ARF, в них нет маркеров пролиферации ki67, BrdU, а маркером их обнаружения может быть бета-галактозидаза. 

Есть два основных способа бороться с сенесцентными клетками
1) Сенолитики, вещества, убивающие их (кверцетин, дазатиниб, фисетин)
2) Сеностатики – они влияют на SASP, но не удаляют саму клетку ( т.е. «злой пенсионер» жив, но обезврежен, так как лишен права голоса). 

Так а что там с митохонриями в сенесцентных клетках. Во 1х они там находятся в состоянии hyperfusion, то есть вместо привычных симпатичных шарико-колбасок, митохондрия там представляет огромную сеть, напоминающую осьминога из фильмов ужасов. У митохондрий в сенесцентных клетках нарушена динамика циклов деления/слияния (а это очень важно для поддержания качества митохондрии). Нарушена митофагия – контроль качества митохондрий (когда плохие убиваются). В такой клетке при этом довольно большая митохондриальная масса, что плохо. Так как такая некачественная большая митохондрия может создавать большое количество ROS и всяких других сигнальных веществ.
Нарушение процесса митофагии (удаления нерабочих митохондрий) является очень неприятным для организма при старении. Почему он нарушается в сенесентных клетках? Оказывается р53 ингибирует митофагию! Он взаимодействует с Parkin и блокирует его перемещение на митохондрии (если митохондрия нерабочая, ее помечает белок PINK, который призывает Parkin и такая митохондрия утилизируется.

При этом in vivo показано, что р53 опосредованное ингибирование митофагии запускает середечную дисфункцию! (ее можно предотвратить либо повышением экспресси Parkin, либо удалением р53).

Ну а как митохондрии действуют на сенесцентность? 

Самый классический ответ, - за счет ROS. Теория фундаментального зла свободных радикалов была предложена около 40 лет назад, утечка электронов в ЭТЦ создает супероксид-анион, который повреждает теломеры и, в том числе, приводит к сенесцентности. Бороться с этим предлагалось (да и сейчас этот подход используется) «легким разобщением» дыхательной цепи, всякими антиоксидантами (NAC, MitoQ…). Сейчас потнятно, что все сложнее. Тем не менее, ROS участвуют во многих сигнальных путях сенесцентности, - р16, р21, р53. 

Приводят они клетки к сенесцентности или нет, Митохондрии играют ключевую роль в регулировании SASP! В эксперименте при помощи индукции митофагии создали клетки без митохондрий. Так вот, сенесцентные клетки без митохондрий находились в стадии ареста клеточного цикла, но не имели SASP!

Если понять, как они регулируют SASP, то это может стать важным таргетом антисенесцентной терапии. 

Пока взоры устремлены к метаболитам. Среди них:

1) Соотношение NAD+/NADH. Снижение этого соотношения – маркер сенесцентности.
Кто не помнит, NAD+ - переносчик электронов в ЭТЦ, он восстанавливается до NADH. Изменение соотношения является маркером дисфункции митохондрий. Нарушение может происходить из-за снижения активности малатдегидрогеназы, которая использует NADH для превращения оксалоацетата в малат.
↓ NAD+/NADH → активация AMPK → запуск сенесцентности через р53

С другой стороны, SASP приводит к ↑CD38, который приводит к ↓ NAD+. 

2) DAMP

Митохондрии должны быть в целыми, особенно вне клеток. Имея бактериальное происхождение, мтДНК и материал внутренней мембраны кардиолипин являются, так называемыми DAMP (Damage-associated molecular patterns) и вызывают сильный воспалителтный ответ, активируя NLRP3 инфламмосому, капсазу 1 и затем Il1b.

3) Митохондриальные пептиды (хуманин и MOTS-c)

Так как можно нацелиться на митохондрии, чтобы удалить/обесвредить сенесцентные клетки?

Сенолитики действуют через опосредованный митохондриями апоптоз.
Есть ряд исследований по препарату MitoTam (mitochondria-targeted tamoxifen). В отличие от других ингибиторов ЭТЦ MitoTam осуществляет одновременое ингибирование OXPHOS и снижение мембранного потенциала ΔΨm,i (если его не восстановить, это приводит к митофагии или аутофагии). Тогда АТФ-синтаза включается на обратный модуль (образование АДФ и Фосфата из АТФ), чтобы поддержать мембранный потенциал (ΔΨm,i). Для этого необходима работа особого транспортера - ANT2. А как раз уровень ANT2 в сенесентных клетках снижен, а он необходим, чтобы обеспечить АТФ для поддержания активности АТФ-синтазы и сохранения структурной целостности митохондрий. Поэтому, веротяно, MitoTam эффективен для индукции гибели сенесентных клеток, в отличие от других ингибиторов ЭТЦ. Но побочные эффекты его еще недостаточно оценены, в частности, он может увеличивать проницаемость внешней мембраны митохондрий. 

А вот в качестве сеностатической терапии за счет митохондрий предлагают пока всю ту же классику, - рапамицин и метформин.

Литература

1. https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/1873-3468.13498

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30281511

3. https://www.nature.com/articles/s41467-019-09487-1/figures/1



Поддержка проекта

Если вы верите в силу митохондрий, поддержите проект MitoSpace финансово
или другими возможными способами

Поддержать проект