/ Митохондрии и противораковая терапия

Митохондрии и противораковая терапия

В здоровой клетке мх осуществляют контролируемую регуляцию цикла клеточный рост-гибель. Онкоклетки характеризуются быстрой пролиферацией, преимущественно гликолитическим типом метаболизма и ингрибированием апоптоза. У онкоклеток сложные отношения с митохондриями, - они не могут совсем без них (с разрушенными митохондриями клетка погибает), но и с большим количеством функциональных (с активным OXPHOS) ввиду изобилия ROS также не справляются.

Митохондрии онкоклеток имеют некоторые особенности: у них детектируют мутации, приводящие к ингибированию дыхательной цепи, нарушенный процесс дыхания и создания АТФ, более высокий мембранный потенциал и pH, смещенный в более щелочную сторону. Последние 2 фактора активно пытаются использовать как селективный таргет для разрушения митохондрий именно онкоклеток. К сожалению, разница в мембранном потенциале митохондрий онкоклеток (-220 мВ) и обычных клеток (-160мВ) не так велика, но потенциально ее можно использовать для создания селективно проникающих мх-нацеленных векторов. Кроме этого, у онкоклеток есть определенные особенности MPTP (mitochondrial permeability transition pore), длительное открытие которой приводит к апоптозу.

Митохондриальные векторы для успешного проникновения внутрь митохондрии должны обладать следующими свойствами: 

1) делокализованный положительный заряд,
2) гидрофобный остаток. 

На сегодня есть 4 класса таких векторов: 

1)SS пептиды (и их производные),
2) MMP пептиды,
3) липофильные катионы,
4) малые молекулы, которые природно встречаются в митохондриях.

Подходы к терапии онко, направленные на митохондрии, можно разделить на 2 категории:

1)      Лекарства/токсические агенты, нацеленные таргетно на митохондрии
2)      Нелекарственные агенты, нацеленные на митохондрии. 


Митохондрии и противораковая терапия

К первой группе относятся соединения, состоящие из известного противоракового агента, ингибитора митохондриального метаболизма либо цитотоксичного агента, прикрепленного к пептиду или иному лиганду, проникающему внутрь митохондрии. Также к этой группе подходов относится использование митохондриальных фотосенситайзеров. Главным недостатком этой группы методов является все еще недостаточная специфичность данных соединений и их способность поражать также здоровые митохондрии.

МХ-ориентированные средства традиционной терапии

Уже синтезированы для проникновения в митохондрии следующие препараты: мито-доксорубицин, мито- глицирретиновая кислота, мито-хлорамбуцил, митохондриальные препараты платины. Они имеют ряд преимуществ, могут проникать даже в реститентные клетки, а для митодоксорубицина показана не такая высокая кардиотоксичность.

Молекулы, нацеленные на митохондриальный метаболизм, функции или белки

Блокировка митохондриального дыхания либо других жизненно важных процессов в митохондрии приводит к гибели клетки. С этой целью используется аналог витамина Е (альфа-токоферолсукцинат, связывается с комплексом 3, ингибирует сукцинат-дегидрогеназу, приводит к накоплению ROS и гибели онкоклетки). Клодронат используется для деполяризации мт мембраны и последующей гибели клетки. АВТ-737, ингибитор антиапоптотических белков Bcl-2 (экспрессия которых повышена в онкоклетках) хорошо работает в синергии с хемо-и радиотерапией.

МХ-фотосенситайзеры

Фотодинамическая терапия (ФДТ) имеет высокую селективность, низкий уровень побочных эффектов и быстрое воздействие. ФДТ – это процесс, состоящий из двух нетоксичных компонентов, - фотосенситайзера (ФС) и источника света подходящей длины волны. При облучении светом, возбужденный ФС «превращает» молекулярный кислород в синглетный, приводя к необратимому повреждению опухолевой ткани. Окружение опухоли обычно гипоксичное, что снижает эффективность ФДТ. Поэтому сочетание ее с ингибированием дыхания митохондрий (что приводит к повышению содержания внутримитохондриального кислорода) увеличивает ее эффективность и делает митохондрии интересным внутриклеточным таргетом ФДТ.

Нелекарственные агенты, направленные на митохондрии

Довольно новый подход, предполагает использование макромолекулярных систем, которые вводятся или образуются непосредственно «на месте» внутри клетки или ее компонентов. Они вызывают гибель клетки за счет физического повреждения или ингибирования ее метаболических функций. Вещества, способные к самосборке, аггрегации, полимеризации и биоминерализации могут использоваться для такой терапии. Такие вещества должны оставаться неактивными в своей молекулярной форме до попадания в онкоклетку или ее митохондрию, а затем, под влиянием тех или иных метаболитов либо воздействий, осуществляют аггрегацию / самосборку, повреждая данную органеллу.

cancers-12-00004-g005-550.jpg

Такие системы довольно активно разрабатываются, Kim и коллеги работают над системой биоминерализации, нацеленной на МХ онкоклеток, которая протекает в матриксе митохондрий с измененным рН (в онкоклетках рН около 8). Liu работает над эмиссионной системой, которая активируется самосборкой, а селективная аккумуляция в мх онкоклеток происходит за счет более отрицательного мембранного потенциала. Wang и его группа разрабатывают пептиды, способные к самосборке.

cancers-12-00004-g006-550.jpg

Разработка этого подхода сулит много преимуществ,таких как отсутствие приобретенной резистентности, высокая селективность, низкие терапевтические концентрации.  

По материалам
https://www.mdpi.com/2072-6694/12/1/4/htm



Поддержка проекта

Если вы верите в силу митохондрий, поддержите проект MitoSpace финансово
или другими возможными способами

Поддержать проект