Ожирение, диабет и МХ

Метаболическая дисфункция, инсулинрезистентность (ИР) и сахарный диабет 2 типа (СД2) – звенья одной метаболической цепи. То, что митохондрии принимают участие в развитии ИР и диабета 2 известно более 40 лет.

Резистентность к инсулину – это состояние, при котором ответ периферических тканей на инсулин ослаблен, через несколько лет это приводит к развитию сахарного дибаета 2 типа. ИР – главный признак ожирения и СД2 типа.

Инсулин-резистентность чаще всего «отслеживают» на уровне периферических тканей, чаще всего мышц, но необходимо понимать, что в развитие метаболической дисфункции вовлечены различные уровни:

1) Периферический уровень (конкуренция субстратов и их использование в мышцах, жировой ткани, печени)

2) Бета-клетки поджелудочной железы (адаптация к концентрации глюкозы)

3) Центральный орган, регулирующий метаболизм, - гипоталамус.

На каждом из этих уровней митохондрии играют свою немаловажную роль.

Инсулин-резистентность периферических тканей

При ИР наблюдается цепь событий: снижается поглощение глюкозы мышцами →  повышается концентрация циркулирующей глюкозы крови →- в печени подавляется «выход» глюкозы из резервов (в крови и так высока ее концентрация) →- в белом жире снижается липолиз (в крови и так гиперлипидемия) → адпиокины приводят к провоспалительному состоянию (системное хроническое воспаление, сопсобствующее дальнейшему ухудшению инсулинового сигнала).

На клеточном уровне в развитии инсулин-резистентности ключевую роль играет работа митохондрий и ЭПС (эндоплазматической сети). При этом митохондрии важны для развития инсулинорезистентности как сами по себе, так и за счет своей тесной связи с ЭПС.

Хотя, по определению, ИР связана с нарушением чувствительности к глюкозе, она, в первую очередь, вызвана нарушением метаболизма липидов, а не углеводов. Происходит нарушение конкурентных взаимоотношений субстратов (глюкоза – жирные кислоты) для окисления в митохондриях. И, действительно, ИР сопровождается дисфункцией органов и накоплением нейтральных липидов в тканях печени, сердца, поджелудочной, скелетных мышц.

1) Влияние непосредственно митохондрий

Митохондрии «сжигают» топливо (глюкозу и триглицериды) в нашем организме с образованием АТФ. Поэтому еще давно предположили, что развитие инсулин-резистентности связано либо с нарушением транспорта субстратов внутрь митохондрии, либо с нарушением скорости окисления, что затем приводит к нарушению инсулинового сигнала

2) Влияние за счет связи с ЭПС (эндоплазматической сетью) – через UPR (unfolding protein response), системное хроническое воспаление, влияющее, в том числе, на иснулиновый сигнал. Считается, что стресс ЭПС играют ключевую роль в становлении ИР в печени и жире, а МХ – в мышцах. На клеточном уровне стресс ЭПС, оксидативный стресс и МХ дисфункция – механизмы, поясняющие взимосвязь воспаления и ИР.

Является ли дисфункция МХ первичной или вторичной в становлении ИР?

При диабете и ИР отмечается снижение активности комплекса дыхтельной цепи, мутации или делеции мтДНК, снижение биоэнергетической емкости, снижение экспрессии генов, вовлеченных в биогенез митохондрий. Мутантные мыши с дефицитом мтДНК проявляют сниженную чувствительность к инсулину.

Есть 2 теории формирования инсулин-резистентности при нарушении окисления жиров в митохондриях. Выбор стратегии лечения ключевым образом зависит от того, какая из них получит больше доказательств (рис.1):

1. ИР вызывана снижением бета-окисления, сниженным транспортом жиров через МХ мембрану - теория «липотоксичности»: 

Избыток жиров в цитозоле приводит к снижению процессов β-окисления,  накапливаются липиды и, особенно, их метаболиты (диацилглицеролы (DAG) и церамиды). Эти метаболиты влияют на метаболические пути инсулинового сигналинга. 

В таком случае очевидным решением на заре формирования ИР являются вмешательства, направленные на усиление процессов бета-окисления (в т.ч., использование L-карнитина).

Однако увеличение уровня этих молекул далеко не всегда приводит к ИР.

Рис. 1 (Оранжевые стрелки) Митохондриальная дисфункция и теория липотоксичности: переизбыток липидов приводит к снижению процесса β-окисления, что приводит к аккумуляции метаболитов ЖК (диацилглицерол и церамиды). Это влияет на сигнальные пути воздействия инсулина, прямо или опосредовано. (Голубые стрелки) влияние ROS: перегрузка липидами индуцирует увеличение процессов митохондриального β-окисления, которое приводит к увеличению образования ROS, которые могут прямо влиять на процесс поглощения глюкозы или приводить к активации инфаламосом, что приводит к серии воспалительных реакций в ответ на стресс; Образование ROS также может быть вызвано избыточным притоком Са2+ от ЭПС. (Черная стрелка) Стресс ЭПС   индуцированный переизбытком липидов, непосредственно активирует провоспалительные сигнальные пути и влияет на действие инсулина. С другой стороны, стресс ЭПС также запускает мобилизацию Са2+ по направлению к МХ через МАМ (mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane), где ключевую роль играет Mfn2.

2. В последнее время появляются данные, что на начальных этапах ИР отмечается скорее усиление процессов β-окисления, а не их снижение. Тогда толерантность к глюкозе при ожирении связана, скорее всего, с перегрузкой митохондрий мышц (metabolic overload). Тогда мероприятия должны быть направлены на снижение импорта ЖК, а не на их усиление.

При ИР наблюдается изменение морфологии митохондрий, связанное с экспрессией митофузинов (белков, отвечающих за слияние МХ), - МХ при ИР фрагментированы, что не позволяет им выполнять функцию при избытке питательных веществ (как адаптация к избытку питательных веществ митохондрии должны, наоборот, сливаться).

Некоторые авторы поясняют данный механизм , фокусируясь на ROS (рис.1)