Метаболическая дисфункция: митохондрии, инсулин, деменция

Но сегодня основными героями (пусть зовутся игроками) пьесы «Метаболическая дисфункция гипоталамуса» являются 1)митохондрии, 2) канонические и неканонические функции инсулина и лептина, 3)нейровоспаление, которые переживают тесные хитросплетения отношений.

Рис. 1. Гипоталамус – центральный регулирующий орган расхода и потребления энергии.

Игрок №1: Митохондрии.

Факт - митохондриальная дисфункция приводит к инсулин-резистентности в гипоталамусе. Как вообще может влиять работа митохондрий на чувствительность гипоталамуса?

Первое и самое интересное, - роль митохондрий в различных популяциях нейронов как сенсоров питательных веществ. Все мы помним, что митохондрии когда-то были свободными жителями (до становления симбиоза). Вероятно, они какое-то время могли «сбежать» от клетки хозяина (например, в условиях голода), поэтому они должны четко отслеживать поступление питательных веществ в клетку. Избыток или дефицит пит.в-в влияет на поведение митохондрий в нейроне, они могут сливаться или, наоборот, фрагментироваться. Если эту динамику каким-то образом повредить (в РОМС или AgRP) нейронах, то крыски могут стать либо нечувствительными к высокожировой диете либо, наоборот, развить инсулин-и лептинрезистентность. Поэтому некоторые авторы (Cunarro, 2018) предполагают, что именно гипоталамическая функция митохондрий – ключевой таргет воздействия на переедание, ИР и ожирение.

Рис.2. Динамика митохондрий в ответ на различные уровень питательных веществ ( fasting, fed, high-fat diet) в двух популяциях нейронов гипоталамуса (AgRP, POMC), оказывающих противоположное воздействие на чувство голода/насыщения.

Кроме сенсинга питательных веществ очевидна роль энергетической функции. Мозг – очень энергоемкий орган. Если МХ работают плохо, возникает дефицит энергии, а кто ж в таких условиях может нормально работать.  При этом митохондрии в разных субпопуляциях клеток мозга и даже внутри нейронов создают АТФ для различных целей. МХ в теле нейрона обеспечивают энергией процессы клеточного выживания, а в отростках нейронов, - АТФ для высвобождения везикул и поглощения нейротрансмиттеров. Снижение выработки АТФ клетками глии не приводит к немедленной нейродегенерации, но нарушает нейрональный гомеостаз и способствует нейродегенерации (Castro, 2018). Митохондрии и процессы их динамики играют ключевую роль в процессах синаптической передачи и возраст-ассоциированной когнитивной функции.

Нельзя сбрасывать со счетов роль митохондрий и в нейровоспалении. Если раньше диабета и ожирения боялись в основном из-за ССЗ, сейчас мы знаем, что все это еще увеличивает риск нейродегенерации и болезни Альцгеймера. Так как митохондрии, - бывшие микробы, то чуть только что в них нарушается (мтДНК покидает митохондрии, кардиолипин внутренней мембраны выходит на поврехность), они сразу создают стерильное воспаление по различным путям (как агенты DAMP, через STING и NLRP3 инфламмосому). Ну и ROS, само собой.

Кроме этих очевидных функций в последнее время много внимания уделяют митохондриальным шаперонам (как красиво, а?), которые улучшают функцию митохондрий и работу мозга. Нарушение их экспрессии чревато нейродегенерацией и вообще они потенциально очень интересные таргеты всяческих воздействий (Castro, 2018). Главная роль этих шаперонов – поддержание митостаза (гомеостаза митохондрий), регулируя многочисленные процессы сворачивания-пересворачивания белков (митохондриальный протеостаз).   Нарушение их функции или уровня экспрессии наблюдается при старении и метаболических заболеваниях (диабет и нейродегенерация) и сопровождается нарушением протеостаза, накоплению неправильно упакованных белков. Как результат, - некомпенсированный UPRmt (митохондриальный unfolded protein response), который затем уже приводит к нарушению динамики митохондрий и митофагии, дисфункции, ИР и диабету (рис.3). 

Является ли дисфункция мх первичной в инсулин-резистентности? По крайней мере, она может приводить к нейрональной инсулинрезистентности (Sebastián 2012). Но не все ученые соглашаются с тем, что мир стоит на трех слонах, а слоны – на митохондрии, поэтому ищут причины и в других вещах

Игрок(и) №2: Лептин и инсулин

Но кроме известного влияния инсулина и лептина на метаболизм веществ, оба они вовлечены в регуляцию когнитивных функций и поведения. Уровень инсулина в мозге выше, чем таковой в плазме и, более того, их уровни связаны нелинейно. Много в различных регионах мозга и рецепторов к инсулину. Вероятно, инсулин в мозг поступает не только от бета-клеток поджелудочной, но и может там синтезироваться, а его физиологическая роль не ограничивается транспортом глюкозы.

Обычно инсулин связывается с рецептором, вызывая трансклокацию GLUT4, который позволяет глюкозе поступить в клетку. Но в мозге экспрессия GLUT4 невысока (там есть другие рецепторы, GLUT3 в нейронах, GLUT1 – в астроцитах), а что еще интереснее, уровень инсулина не влияет на его транслокацию в мозге. Т.е. транспорт глюкозы – далеко не главная функция инсулина в мозге. Инсулин важен для когнитивной функции. Он является нейромодулятором, оказывает нейропротективное действие, влияет на память и когнитивные функции (Jirapas Sripetchwandee, 2018).

У пациентов с диабетом 2 повышен риск развития болезни Альцгеймера. Поэтому терапевтические интервенции, направленные на улучшение чувствительности к инсулину, в т.ч. использование инсулин-сенситайзеров либо интраназальное применение инсулина улучшали когнитивные функции у  группы пациентов с болезнью Альцгеймера.

Но такие интервенции эффективны не у всех пациентов, вероятно, как раз, что у них в развитии когнитивной дисфункции ведущую роль играют как раз таки митохондрии, а их дисфункцию не так просто исправить, лишь  увеличив чувствительность к инсулину (André Kleinridders, 2019). Хотя, стимулирование рецепторов к инсулину может стимулировать митохондриальный биогенез (Sripetchwandee, 2018)

Известно, что инсулин и лептин-резистентность могут влиять на функцию митохондрий и наоборот.  А вот как? Оказывается, всякие окислительно- восстановительные вещи крайне важны для нормальной работы лептина и инсулина. Существует так называемый NSAPP путь.  Этот путь как раз говорит нам о том, что не всякие окислители – это зло.  В этом метаболическом пути кратковременный целевой выброс внутриклеточного пероксида водорода (H2O2), который снижает активность лептин-ингибирующей фосфатазы. Транспортная цепь оксида NSAPP необходима для полной активации канонической передачи сигналов лептина в нейронах, но не может нормально функционировать в состояниях избыточного питания (рис. 4).

Рис. 4. Новый метаболический путь, необходимый для правильного канонического сигналинга лептина в нейронах, инактивируется при переедании.

Поэтому легкие окисляющие агенты необходимы для правильного инсулинового и лептинового сигналинга. Примечательно, что и для лептина, и для инсулина требуется транспортная цепь оксида NSAPP, что позволяет предположить, что дефект этого пути может объяснить одновременную устойчивость к эффектам подавления аппетита обоих гормонов при ожирении (Stefanie Fruhwürth, 2018).

Инсулин в гипоталамусе также оказывает существенное влияние на работу митохондрий, но не непосредственно, а через регулирование протеостаза (рис.5) (Wardelmann, 2019)

Рис. 5. Инсулинрезистентность в становлении дисфункции митохондрий

Замечено, что и дисфункция митохондрий, и ИР часто сопровождаются когнитивной дисфункцией. Итак, игрок №3.

Игрок №3: Нейровоспаление и деменция

Было предложено несколько механизмов, по которым ожирение может влиять на когнитивные функции: лептиновый сигналинг, гиперфосфорилирование тау-белка, участие в накоплении амилоида. Но нейровоспаление – один из наиболее значимых механизмов

Кто-то в этом воспалении отводит большую роль церамиду, - продукту неполного окисления жк. Он может проникать через ГЭБ, индукцировать окислительный стресс, воспаление, ИР и нейродегенерацию. Кто-то упоминает, что большое количество свободных жирных кислот активируют провоспалительные процессы, снова пытаясь привлечь наше внимание к ожирению и периферии, как к первичному звену системного воспаления и ИР (рис. 5). Вопаление нарастает, преодолевает ГЭБ, а затем уже вызывает инсулинрезистентность и дисфункцию митохондрий в тканях мозга.

Рис. 6. Предложенный механизм инсулин-резистентности в ожирении, через воспаление и оксидативный стресс.

Таким образом, ожирение не только приводит к (ну, или сопровождается) периферической инсулин-резистентности, ИР мозга, дисфункции митохондрий в мозге, когнитивным нарушениям (рис. 7)

Рис. 7. Инсулин-резистентность и митохондриальная дисфункция приводят к когнитивным нарушениям.

Что теоретически предлагают делать (ожирение, ИР периферическая + ИР мозга, когнитивный спад)

Понятно, что подход предлагают компексный, - влияние на чувствительность к инсулину + на митохондрии + снижение воспаления (Jirapas Sripetchwandee, 2018).

1.       Антидиабетические лекарства (агонисты PPARg, бигуанид, ингибиторы DPP-4, ингибиторы SGLT-2 )

2.       Интраназальный инсулин

3.       Гормональная терапия: инкретин-миметики (эксендин-4, лираглютид) приводиили к увеличению синаптической пластичности гиппокампа, а их метаболиты инкретина – нет.

4.       Использование FGF21 (нейропротекция, биогенез, снижение воспаления)

5.       Растительные экстракты: корица, чеснок, нарингин (флавоноид цитрусовых, от которого грейпфрукт горький)

6.       Ингибирование фрагментации митохондрий (MDIVI-1)

7.       Стимуляция блуждающего нерва

Литература

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6301996/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30670351

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6127253/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5879088/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5932182/