Судьба стволовых клеток и митохондрии

Митохондрии играют ключевую роль в судьбе стволовых клеток и их старении. Изучение роли экспрессии белков, участвующих в динамике митохондрий и процесса аутофагии в стволовых клетках необходимо для расширения возможностей поддержания пула стволовых клеток и «запуска» их дифференцировки при небходимости. 



Для поддержания «стволовых» свойств клетке необходимо, чтобы ее митохондрии оставались незрелыми, а тип метаболизма не переходил к окислительному фосфорилированию.

Более того, при репрограммировании клеток изменяется и форма их митохондрий, они становятся маленькими и округлыми (рис.1). В стареющих клетках часто отмечают ненормально удлиненные митохондрии.


стволовые 1.jpg

Рисунок 1. Динамичное изменение формы митохондрий при репрограммировании и дифференцировке. Удлиненные МХ в дифференцированных клетках становятся сферическими при образовании iPSCs. По мере дифференцировки iPSCs МХ возвращаются к продолговатой форме.
[Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30563106]

Это может достигаться:

1. Ассиметричное наследование при делении клетки

У стволовых клеток наблюдается особый тип деления, который получил название «ассиметричное наследование» или «дифференциальная сегрегация» (рис 2). В процессе такого деления одна клетка остается стволовой, а вторая начинает путь дифференцировки. Оказалось, что дочерние клетки, которые получают молодые митохондрии, остаются в статусе стволовых. А вот клетке, которая идет в дифференцировку, достаются митохондрии постарше. Если нарушить ассиметричное деление (ингибирование системы Parkin, которая удаляет «плохие» митохондрии; обработать клетки ингибитором деления митохондрий или стимулировать их слияние) то сегрегация митохондрий нарушается, а стволовая клетка в результате такого деления не образуется.

стволовые 2.jpg

Рисунок 2. Ассиметричная сегрегация МХ в стволовых клетках. Более молодые митохондрии (зеленые) локализованы на периферии клетки, а более старые (серые) – возле ядра. При делении клетки более молодые митохондрии преимущественно попадают в дочернюю клетку, которая сохранит свои стволовые клетки. Более старые митохондрии унаследуются клеткой, которая будет дифференцирована в клетку-предшественника.
[Источник:  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2017.00120/full]

Было выдвинуто предположение, что именно нарушение ассиметричного деления стволовых клеток приводят к снижению их количества и нарушению нормального функционирования с возрастом (гематопоэтические клетки – Show, 2010; передний мозг мыши - Molofsky, 2006; костная ткань - Gruber, 2006; скелетные мышцы - Conboy – 2012).

2. Аутофагия

На гематопоэтических стволовых клетках (HSCs) было показано, что их дифференциацию и митохондрии связывает процесс аутофагии. Во многих клетках изучена PINK/PARKIN стрессовая митофагия. Это когда клетка «убивает» поврежденные старые митохондрии. Но т в HSCs есть и другой путь аутофагии, - который «убивает» здоровые функциональные митохондрии, перешедшие к активному метаболическому состоянию (рис.2).

Ингибирование аутофагии у HSC приводит к появлению крупных слившихся митохондрий, увеличивается поглощение глюкозы, ↑общая интенсивность метаболизма, ↑ OXPHOS, ↑ NADH и ATP. Такие метбаолические изменения приводят  к «запуску» дифференцировки стволовой клетки.

Изучение «природно» старых HSC мыши показало, что у большей их части (2/3) и правда существенно снижен уровень аутофагии, свойства были похожи на клетки, у которых она была ингибирована искусственно. В то же время, есть фракция клеток (около 1/3) у которых аутофагия поддерживается на нормальном уровне и их цитоморфология напоминает такую молодых клеток. Таким образом, аутофагия играет важную роль в удалении активированных митохондрий и поддержании «стволового» состояния, по крайней мере, у HSCs.

3. Динамика митохондрий

Динамика митохондрий важна для их нормального функционирования, поддержания их количества и качества. Первые наблюдения за слиянием и делением митохондрий были сделаны около 100 лет тому назад.

За процесс деления митохондрий (fission) «отвечает» белок Drp1, а за процесс «слияния» белки Mfn1 и Mfn2 (слияние внешних мембран) и Opa 1 (слияние внутренней мембраны) (рис 3).

стволовые 3.jpg

Рисунок 3 Схематическая иллюстрация динамики митохондрий. Митохордрии динамично изменяют свою морфологию в циклах деления и слияния.
[Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30563106]

Как мы уже упоминали, в стволовых клетках митохондрии находятся, во фрагментированном состоянии за что, в большей мере, отвечает белок Drp1. Если iPSC ингибировать Drp1, то они утрачивают свои стволовые свойства. Ингибирование этого же белка делает невозможным репрограммирование клеток. У сенесентных эндотелиальных клеток наблюдается снижение экспрессии Drp1, однако, большее значение имеет оценка соотношения белков fusion/fission. У молодых и старых скелетных мышц данное соотношение отличается существенным образом.

Литература
1. Katajisto, Pekka, et al. "Asymmetric apportioning of aged mitochondria between daughter cells is required for stemness." Science 348.6232 (2015): 340-343.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4405120/.
2. Pernice, Wolfgang M., et al. "Mitochondrial Tethers and Their Impact on Lifespan in Budding Yeast." Frontiers in Cell and Developmental Biology 5 (2018): 120.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5766657/
3. Ho, Theodore T., et al. "Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells." Nature 543.7644 (2017): 205.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5344718/.
4. Chen, Chien‐Tsun, et al. "Coordinated changes of mitochondrial biogenesis and antioxidant enzymes during osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells." Stem Cells 26.4 (2008): 960-968
https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/…/stemcel…
5. Zhang, Hongbo, Keir J. Menzies, and Johan Auwerx. "The role of mitochondria in stem cell fate and aging." Development 145.8 (2018): dev143420.
http://dev.biologists.org/content/145/8/dev143420#ref-47
6. Seo, Bong, Sang Yoon, and Jeong Do. "Mitochondrial Dynamics in Stem Cells and Differentiation." International journal of molecular sciences 19.12 (2018): 3893.
https://www.mdpi.com/1422-0067/19/12/3893/htm



Поддержка проекта

Если вы верите в силу митохондрий, поддержите проект MitoSpace финансово
или другими возможными способами

Поддержать проект